神经鞘瘤病（SWN）是一种生僻的遗传病，其特征是存在罹患多发性良性周围神经鞘瘤的风险；可是，SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不明晰。本文商榷描写了别称 57 岁日本男性的病例，该男性被会诊患有SWN，他的哥哥也患有SWN。全外显子组测序发现，患者偏执哥哥的LZTR1基因中存在与RAS/MAPK通路相干的杂合突变[c.1018C>T(p.Arg340X)]。此外，患者因脑瘤而患有失语症和右侧瘫痪。与健康东说念主比拟，RNA测序知道澳门新银河网址，患者偏执哥哥体内与氧化应激相干的几个基因显耀上调，举例活性氧通路和氧化磷酸化（RAS/MAPK通路的下流效应物）。最终会诊为LZTR1相干家眷性SWN，该患者体内RAS/MAPK通路失调可能与脑肿瘤发生关连。

背 景

神经纤维瘤病（NF）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是神经系统肿瘤发生，包括脑、脊髓和周围神经。NF分为以下几类：NF1型（NF1也称为冯·雷克林豪森病或周围NF；OMIM#613113）、NF2相干神经鞘瘤病（NF2：往常称为NF2型；OMIM#607379）和神经鞘瘤病（SWN；OMIM#162091和OMIM#615670）。NF1是最常见的类型，筹划发病率为每 3000 个更生儿中就有 1 个。NF2和SWN很迥殊，筹划发病率分别为每 33,000 个更生儿中 1 个和每 70,000 个更生儿中 1 个。由于恶性肿瘤和血管疾病，NF1患者的预期寿命比一般东说念主群短（中位年级 54.4 岁 vs 70.1 岁）。NF2 患者的平均寿命为 36 岁。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤。天然NF患者会患上脑肿瘤，举例脑膜瘤和室管膜瘤，但 SWN患者罹患恶性肿瘤的风险仍不明晰。

伸开剩余87%

除了多发性良性周围神经肿瘤外，大多量NF1患者还有特异性的皮肤线路，如浅棕色皮肤色素千里着斑（称为咖啡牛奶斑）、多发性扁平足、皮褶雀斑、皮下可见的神经纤维瘤以及虹膜内的小结节。少数NF2患者也有与NF1雷同的皮肤特征；可是，SWN患者莫得这么的特征。传统上凭证临床线路对这三种类型的NF进行折柳。SWN临床会诊指南暴虐进行分子检测以准确会诊SWN。两种肿瘤扼制基因，即SWI/SNF相干的基质相干肌动卵白依赖性染色质调度器亚家眷b成员1（SMARCB1）和亮氨酸拉链样转录调度器1 ( LZTR1 ) 的突变被以为是SWN的原因。85% 的家眷性和 40% 的舒服性患者发生SMARCB1或LZTR1基因的胚系突变。基于聚积分析，恶性神经肿瘤主要由SMARCB1基因的胚系致病变异引起。同期，需要更多量据来瞻望LZTR1相干SWN的肿瘤发生和临床调治。本商榷先容了一位患有家眷性SWN的成年患者，该患者同期患有弥散性脑肿瘤。分子检测标明，该患者偏执哥哥的LZTR1基因存在致病性功能丧失（LOF）突变，这标明RAS/MAPK通路失调是脑肿瘤发生的主要机制。

病 例

患者男，57 岁，因失语和直立穷苦就诊，右侧肌无力抓续 2 个月。患者既往病史无很是，也莫得依期采纳任何药物调治。患者哥哥采纳了 4 号颈椎神经鞘瘤手术。住院时格拉斯哥昏倒量表评分为 12 分（E4V2M6）。体温 37.9 ℃，心率 122 次/分，血压 187/135 mmHg，室内空气下血氧饱和度98%。体格查验：双侧瞳孔散大，对光有反映，但瞳孔无固视。右侧偏瘫、传导性失语，语言有独到术语。左前臂、左大腿后方、右小腿可涉及皮下肿块。躯干及行动皮肤有浅褐色色素斑（图1）。这些临床线路请示NF1或NF2。

▲图1 患者相片知道，上肢和躯干上有多个浅棕色小皮肤色素斑，但不是典型的咖啡牛奶斑

推行室查验知道：白细胞轻度增多（白细胞计数 12,300/μL），正细胞性贫血（血红卵白 9.9 g/dL），乳酸脱氢酶升高（340 U/mL），肌酸激酶、肌酐（Cr）和血尿素氮分别为 1478 U/L、5.33 mg/dL 和 48.4 mg/dL，尿液分析知道：卵白尿（2+）和血尿（3+）。头部CT知道左顶叶有宽而低密度的区域（图2A和B）。这一发现请示有脑肿瘤，如胶质母细胞瘤或神经胶质瘤，但不是中风。胸部和腹部CT知道左顶叶胸膜、左骶骨前列和左股骨后方有结节和肿块，以及双侧肾积水和输尿管积水（图2C-F）。脑部普通磁共振成像（MRI）知道的遵守与头部CT雷同；但未检测到结节或肿块（图2G）。

▲图2 患者住院时的普通CT和普通MRI遵守

患者立即被送入急诊和重症监护医学部，以进一步评估脑肿瘤并调治肾零落，怀疑是脑肿瘤并发症的神经源性膀胱。因此，插入留置导尿管，请示尿量满盈（约 1.0 mL/kg/h）。但Cr水平并未改善。因此，为适宜钆造影剂的反作用，对脑部进行了增强CT扫描以评估脑肿瘤，遵守知道左顶叶有一个增强的小结节（图3）。天然领先怀疑是胶质母细胞瘤和神经胶质瘤，但由于以下原因，脑活检很穷苦：①由于病变领域平常，立地活检不成折服地得出会诊；②由于肾零落将无法进行后续药物调治，因此会诊不具有临床真义。右腿肿块活检阐发了神经鞘瘤的组织病理学会诊。凭证多发性神经鞘瘤的临床线路和患者家眷史，怀疑其患有神经鞘瘤易感概括征，尤其是SWM。为了对家眷性SWN进行基因会诊，对该患者偏执哥哥进行了全外显子组测序（WES）。此外，为了识别与SWN相干的转录组特征，商榷东说念主员进行了RNA测序（RNA-Seq）。

▲图3 脑增强CT轴向图像知道增强的结节（A，箭头）和该结节周围的横蛮脑水肿（B）

患者偏执哥哥条目转至临终存眷病院。患者转入姑息调治病院后，基因检测遵守出炉。WES分析在两个PBMC（外周血单核细胞）样本中发现LZTR1基因底物联结域（左近第五个Kelch域）存在杂合无义突变（c.1018C>T, p.Arg340X）（图4，箭头）。凭证近期会诊轨范，患者偏执哥哥被会诊患有LZTR1相干SWN。患者向哥哥评释了这一基因检测遵守，患者哥哥运行追踪他是否有可能患上脑肿瘤。RNA-Seq之后，分析知道患者和其哥哥的PBMCs之间的基因抒发存在雷同性（图5A）。进行GSEA（基因集富集分析）以详情这些互异抒发基因的潜在功能。该分析将 46 个基因组归类为上调。显耀上调的基因组与活性氧（ROS）路线、氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪生成、糖酵解和过氧化物酶体关连（图5B）。本商榷要点关注上调基因组中的ROS路线（轨范化富集得分 = 1.43；口头p值 = 0.016）和OXPHOS（轨范化富集得分 = 1.42；口头p值 = 0.002）（图5C和D）。凭证这些RNA-Seq数据，已率性的LZTR1变异通过激活 RAS/MAPK 通路指令与氧化应激显耀相干的基因特征。

▲图4 患者偏执哥哥的Sanger测序遵守

▲图5

（A）对两名LZTR1相干神经鞘瘤病（SWN）患者和两名健康志愿者的外周血单核细胞进行Clustergrammer分析；（B、C）基因集富集分析（GSEA）的遵守

住院一个月后，患者转至另一家病院，症状无改善。转院后，患者在临终存眷中安心性活命了一年多。凭证临床病程，怀疑为弥散性初级别胶质瘤，举例弥散性星形细胞瘤。

讨 论

LZTR1是一种属于BTB-Kelch超家眷的高尔基卵白。它通过泛素-卵白酶体路线在RAS的多泛素化和降解中阐述作用，从而抓续激活RAS/MAPK通路。WES在本例患者偏执哥哥的PBMC中发现了LZTR1基因的杂合无义突变，瞻望该变异会破损RAS/MAPK信号通路。此外，这种变异已在两个SWN家眷中报说念过；可是，难过详实的临床特征和疾病。

最近的商榷标明，LZTR1基因的胚系LOF突变会导致多达 8% 的努南概括征（NS）患者。NS 是一种遗传性异质性疾病，以不同的发育牢固、独到的面部特征、先天性腹黑很是和身体矮小为特征。NS属于RASopathies，这是一组由编码RAS/MAPK通路要素的胚系突变引起的发育概括征。RASopathies还包括NF1基因胚系突变的患者，该基因会负向调度 RAS/MAPK信号传导。在某些情况下，NF1的临床线路可能雷同于NS，何况NF1患者线路出良性肿瘤和某些恶性肿瘤（包括胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的发病率加多。最近的一份病例论说描写了LZTR1相干NS与SWN的重迭偏执临床真义。尽管本文患者有皮肤病线路，举例浅棕色皮肤色素千里着黑点，但他莫得线路出NF1和NS的其他临床特征。因此，在住院时期，排斥了这两种遗传性疾病。

LZTR1基因是首个被详情为在胶质母细胞瘤中发生突变的肿瘤扼制基因。基因突变和缺失导致的LZTR1功能丧失限度了胶质瘤球的自我更新和滋长。已报说念两个同期发生LZTR1相干的SWN和胶质母细胞瘤的家眷。可是，迄今为止，尚未报说念其它与LZTR1相干的SWN和恶性脑肿瘤。同期，最近报说念了LZTR1相干的NS并发胶质瘤。凭证偏瘫和失语的影像学线路和临床特征，住院时怀疑为胶质母细胞瘤和胶质瘤。已发现的胚系LZTR1突变请示弥散性脑肿瘤的进展，举例胶质母细胞瘤和胶质瘤。由于病变领域平常且体魄情况较差，未对患者进行脑活检。需要积存肿瘤数据来进一步阐述LZTR1相干SWN患者脑肿瘤发生的分子机制。

RNA-seq分析知道，与健康志愿者比拟，该患者偏执患有SWN的哥哥之间的基因抒发谱总体上雷同。此外，GSEA标明，这些可指令基因（包括ROS通路和OXPHOS）与氧化应激密切相干。体内氧化应激增强与脑肿瘤发生关连，而ROS通路和OXYPHOS则会导致胶质母细胞瘤和神经胶质瘤的发展。值得注视的是，IDH1和IDH2基因突变与OXPHOS关连，这可能是肿瘤发生历程中的病笃早期事件。对于OXPHOS，在患者偏执哥哥中不雅察到IDH1基因上调。本商榷取得的RNA-seq数据标明，通过抓续激活RAS/MAPK通路，患有LZTR1相干SWN的患者罹患脑肿瘤（如胶质母细胞瘤和神经胶质瘤）的风险很高。因此，由于LZTR1基因中存在疏通的突变，有必要密切追踪患者哥哥是否可能患有脑瘤。

一般而言，弥散性初级别胶质瘤患者在分化为更恶性的形状之前，病情不错踏实地存活数年。这些患者的中位活命期为 5-10 年。而胶质母细胞瘤患者的预后较差，尽管他们采纳了放疗聚积调治，但中位活命期仅为 10-14 个月。转院后，患者病情踏实，存活时期逾越一年。这些临床线路标明，患者患有弥散性初级别胶质瘤，而不是胶质母细胞瘤。

结 论

本商榷先容了别称患有SWN的成年患者罹患脑瘤的病例。全外显子组分析知道LZTR1基因中存在致病性LOF突变，这可能与RAS/MAPK通路失调关连。此外，RNA测序分析揭示了与脑瘤发展相干的基因特征。这项商榷初次对LZTR1相干SWN患者进行转录组分析。对患有SWN的成年患者进行转录组分析不错阐述发病机制，并为继发性肿瘤发生后的符合惩办提供主见。

我司全外显子组测序遗传病检测和遗传性肿瘤625基因检测均可阴私SMARCB1和LZTR1基因全编码区（CDS），援手临床会诊神经鞘瘤病（SWN）。

参考文件：

Ibe M, Tamura S, Kosako H, Yamashita Y, Ishii M, Tanaka M, Mishima H, Kinoshita A, Iwabuchi S澳门新银河网址, Morita S, Yoshiura KI, Hashimoto S, Nakao N, Inoue S. Familial schwannomatosis carrying LZTR1 variant p.R340X with brain tumor: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2024 Jun 18;40:101107. doi: 10.1016/j.ymgmr.2024.101107. PMID: 38983105; PMCID: PMC11231591.

发布于：江苏省